近日，合(he)肥綜(zong)合(he)性(xing)(xing)國家科(ke)學中心大(da)健康研究(jiu)院在(zai)(zai)病(bing)毒感染與神經系統(tong)自(zi)身免疫(yi)性(xing)(xing)疾病(bing)領域取得重要(yao)進展。該研究(jiu)通(tong)過(guo)免疫(yi)多肽(tai)譜分(fen)析和自(zi)身反應(ying)性(xing)(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)功(gong)能(neng)鑒定，揭示了(le)愛潑斯坦-巴爾(er)病(bing)毒（EBV）感染與人類白細(xi)胞(bao)(bao)抗(kang)原(yuan)HLA-DR15協同(tong)作用，通(tong)過(guo)呈遞髓鞘自(zi)身抗(kang)原(yuan)多肽(tai)并激(ji)活自(zi)身反應(ying)性(xing)(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)，共(gong)同(tong)驅動多發(fa)(fa)性(xing)(xing)硬化癥（MS）發(fa)(fa)生的新機制。相關研究(jiu)成(cheng)果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題(ti)在(zai)(zai)線發(fa)(fa)表在(zai)(zai)《Cell》雜志。

MS是(shi)(shi)(shi)一(yi)種以(yi)中(zhong)(zhong)(zhong)樞神經系統慢性(xing)炎癥性(xing)脫髓(sui)鞘(qiao)為(wei)特征(zheng)的(de)(de)自(zi)(zi)身(shen)免(mian)疫(yi)(yi)病(bing)，其發(fa)(fa)(fa)病(bing)由遺傳(chuan)易感(gan)性(xing)與(yu)(yu)(yu)環(huan)境(jing)因(yin)(yin)(yin)素共同介(jie)導(dao)。在環(huan)境(jing)因(yin)(yin)(yin)素中(zhong)(zhong)(zhong)，EBV感(gan)染(ran)(ran)是(shi)(shi)(shi)誘發(fa)(fa)(fa)MS最(zui)主(zhu)要(yao)的(de)(de)環(huan)境(jing)風(feng)險因(yin)(yin)(yin)素，全球超過(guo)(guo)90%的(de)(de)成(cheng)年人曾感(gan)染(ran)(ran)過(guo)(guo)該(gai)病(bing)毒，而(er)在MS患者(zhe)中(zhong)(zhong)(zhong)該(gai)比(bi)例接近100%。EBV感(gan)染(ran)(ran)后可(ke)在記憶B細(xi)胞(bao)中(zhong)(zhong)(zhong)建立終身(shen)潛伏，既往研究(jiu)表明感(gan)染(ran)(ran)導(dao)致(zhi)B細(xi)胞(bao)轉錄(lu)譜的(de)(de)改(gai)變可(ke)能與(yu)(yu)(yu)MS的(de)(de)誘發(fa)(fa)(fa)有關，但是(shi)(shi)(shi)其具體作用機制(zhi)還不清楚。在遺傳(chuan)因(yin)(yin)(yin)素中(zhong)(zhong)(zhong)，HLA-DR15單(dan)體型是(shi)(shi)(shi)已知最(zui)強的(de)(de)MS遺傳(chuan)風(feng)險因(yin)(yin)(yin)子，可(ke)貢獻高達60%的(de)(de)遺傳(chuan)風(feng)險。該(gai)單(dan)體型編碼(ma)的(de)(de)兩種MHC II類分(fen)子DR2a與(yu)(yu)(yu)DR2b，主(zhu)要(yao)負責向CD4+ T細(xi)胞(bao)呈遞抗(kang)原(yuan)多肽，這與(yu)(yu)(yu)MS作為(wei)CD4+ T細(xi)胞(bao)介(jie)導(dao)的(de)(de)自(zi)(zi)身(shen)免(mian)疫(yi)(yi)病(bing)本質相契合。2020年的(de)(de)該(gai)研究(jiu)團(tuan)隊曾揭示(shi)，EBV抗(kang)原(yuan)激活(huo)的(de)(de)記憶性(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)可(ke)通過(guo)(guo)“分(fen)子模擬(ni)”交叉識別自(zi)(zi)身(shen)抗(kang)原(yuan)，從(cong)而(er)觸發(fa)(fa)(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而(er)，這一(yi)發(fa)(fa)(fa)現并不能解釋EBV感(gan)染(ran)(ran)導(dao)致(zhi)的(de)(de)記憶B細(xi)胞(bao)轉錄(lu)譜的(de)(de)改(gai)變與(yu)(yu)(yu)MS發(fa)(fa)(fa)生之(zhi)間(jian)的(de)(de)關系。

本研究發(fa)(fa)現(xian)，EBV感(gan)染不(bu)僅重(zhong)編程B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)，也改變了(le)HLA-DR15分子所呈(cheng)遞(di)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)肽(tai)(tai)譜(pu)。關(guan)鍵(jian)突破(po)在于：在EBV感(gan)染的(de)(de)(de)(de)(de)(de)B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)中(zhong)，研究者(zhe)檢測到(dao)重(zhong)要(yao)(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)MS自(zi)身(shen)抗原髓(sui)鞘堿(jian)性(xing)(xing)蛋白(bai)（MBP）來源的(de)(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)肽(tai)(tai)MBP(78-90)和MBP(83-90)被HLA-DR15呈(cheng)遞(di)，而在正常B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)中(zhong)則未檢出。與(yu)此對應，在HLA-DR15陽(yang)性(xing)(xing)MS患(huan)者(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)腦組織中(zhong)，也發(fa)(fa)現(xian)了(le)完全相同(tong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)MBP多(duo)(duo)肽(tai)(tai)。功能實(shi)驗表明，從HLA-DR15陽(yang)性(xing)(xing)MS患(huan)者(zhe)外周記憶及腦脊液來源的(de)(de)(de)(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)，能對上(shang)述MBP多(duo)(duo)肽(tai)(tai)產生特異性(xing)(xing)免(mian)疫應答。更為重(zhong)要(yao)(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)是，利用這些多(duo)(duo)肽(tai)(tai)擴增(zeng)得到(dao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)克隆，可(ke)交叉識(shi)別MS腦組織中(zhong)所有(you)C端以苯丙氨酸（F90）結尾(wei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)MBP多(duo)(duo)肽(tai)(tai)。因此，本研究揭(jie)示了(le)一(yi)條新的(de)(de)(de)(de)(de)(de)MS致病機制(zhi)：EBV感(gan)染通(tong)過重(zhong)塑B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)免(mian)疫多(duo)(duo)肽(tai)(tai)譜(pu)，促(cu)使關(guan)鍵(jian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)神經系統自(zi)身(shen)抗原被HLA-DR15分子呈(cheng)遞(di)，從而激活自(zi)身(shen)反應性(xing)(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)。這一(yi)發(fa)(fa)現(xian)為環(huan)境因素（EBV感(gan)染）與(yu)遺傳風險因素（HLA-DR15單體(ti)型）如何協同(tong)作(zuo)用，共(gong)同(tong)驅動MS的(de)(de)(de)(de)(de)(de)發(fa)(fa)生提供了(le)新的(de)(de)(de)(de)(de)(de)機制(zhi)性(xing)(xing)解釋。

合(he)(he)肥(fei)綜合(he)(he)性國(guo)家科(ke)(ke)學(xue)中(zhong)(zhong)心(xin)大(da)(da)健康(kang)研(yan)究(jiu)(jiu)院前沿交叉科(ke)(ke)學(xue)與生物醫學(xue)研(yan)究(jiu)(jiu)所(suo)王劍教(jiao)授為本(ben)研(yan)究(jiu)(jiu)論文通訊作者，合(he)(he)肥(fei)綜合(he)(he)性國(guo)家科(ke)(ke)學(xue)中(zhong)(zhong)心(xin)大(da)(da)健康(kang)研(yan)究(jiu)(jiu)院李(li)鳳(feng)琦研(yan)究(jiu)(jiu)員和張宏霞博士后參與了本(ben)項(xiang)研(yan)究(jiu)(jiu)。該項(xiang)目受到合(he)(he)肥(fei)綜合(he)(he)性國(guo)家科(ke)(ke)學(xue)中(zhong)(zhong)心(xin)大(da)(da)健康(kang)研(yan)究(jiu)(jiu)院公共(gong)技術(shu)平(ping)臺的大(da)(da)力支(zhi)持。（合(he)(he)肥(fei)國(guo)家科(ke)(ke)學(xue)中(zhong)(zhong)心(xin)大(da)(da)健康(kang)研(yan)究(jiu)(jiu)院）